政策 透明质酸钠类面部注射填充材料 临
关于征求《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》意见的通知
各有关单位：
为指导注册申请人对于透明质酸钠类面部注射填充材料产品注册申报资料的准备及撰写，提高技术审评的效率和质量，指导生产企业及临床试验机构规范地进行临床试验，我中心在总结多年技术审评经验并参考相关文献资料的基础上，编写了《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》，即日起在网上公布征求意见。
如有进一步使之完善的合理化建议，请下载《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》修改建议表，填写书面建议，将修改建议表电子版于年9月30日前以电子邮件的形式提交至我中心。
联系人：赵鹏
-
电子邮箱：zhaopeng
cmde.org.cn
通信
国家食品药品监督管理总局
医疗器械技术审评中心
年8月23日
透明质酸钠类面部注射填充材料
临床试验指导原则
（征求意见稿）
一、前言
随着科学技术的不断发展，透明质酸钠类面部注射填充材料产品日益增多。为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。
本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及申请者/生产企业对该类产品临床试验资料的准备工作。
本指导原则系对透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验的一般要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对临床试验资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。
本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的。随着透明质酸钠类面部注射填充材料相关技术的进步、临床医学相关诊疗技术的发展、法规和标准的不断更新，本指导原则还会不断地进行完善和修订。
二、适用范围
本指导原则适用于以透明质酸钠为主要原材料（通常需要进行化学交联）制成的，最终可被人体完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊设计（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需参考本指导原则适用的部分，并结合产品自身特点另行设计其临床试验。
在本指导原则中，临床试验的设计是以目标适用范围为纠正鼻唇沟皱纹的产品作为范例进行的。对于申报其他目标适用范围的产品，临床试验需单独设计，适用的部分需遵循本指导原则。
本指导原则适用于为产品申报注册而按照相关法规要求开展的完整的上市前临床试验。若申请人以境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料申报注册，则相关境外临床试验原则上不应低于本指导原则的要求，并且需考虑受试人群与境内人群的人种差异对产品临床使用安全有效性的影响。
三、临床试验
（一）概述
本部分内容仅提到了临床试验中需要注意的几个方面，而非提供一个完整临床试验方案或报告的模板。在境内进行的临床试验需按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求,在具有资质的临床试验机构内开展，在申报注册时按照相关法规提交临床试验方案、临床试验报告等资料。
（二）临床试验总体设计
以申请首次注册上市为目的的该类产品临床试验需是前瞻性、随机对照临床试验。临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行,如按照同一临床试验方案在三个以上（含三个）临床试验机构实施的临床试验将视为多中心临床试验。
需采用已上市同类产品作为对照器械，优先选择与试验器械成分、性能相似的对照器械。根据设计预期的临床意义及试验器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。
需考虑采用适当的对照方式以保证试验组和对照组基线的一致性，如受试者随机分组对照等。
需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对受试者设盲及对第三方评价者设盲。如果可行，还可对注射操作者设盲。
（三）产品目标适用范围
本部分仅对于目标适用范围为纠正鼻唇沟皱纹的产品进行讨论。在产品的目标适用范围中还需明确具体的注射层次（如：真皮组织浅层、真皮组织中层至深层、真皮组织深层至皮下浅层等）。
（四）临床评价标准
1.主要有效性评价指标
建议将所宣称的效果持续时间点上的对皱纹纠正的有效率设为主要有效性评价指标。
上述“有效率”一般定义为由独立于注射操作者的专业人员评价的，皱纹严重程度的5分制分级（如WSRS）较术前至少减轻一个等级的受试者例数百分比。
对于同一受试者的双侧数据，需明确取舍规则（一般取效果较差一侧的数据）。
表1提供了一个评价鼻唇沟皱纹严重程度的量表示例。采用其他评价皱纹严重程度参考量表的应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便进行参考判断分级。
表1评价鼻唇沟皱纹严重程度参考量表（示例）
分级
评价
特征描述
1
无
没有可见的折纹；只见连续的皮肤纹线。
2
轻度
皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕；面部折纹细小。
3
中度
比较深的皱褶；面部折纹清晰；在一般情况下折纹可见。但当伸展时折纹消失。
4
重度
非常长而深的皱褶；面部折纹显著；伸展时有小于2mm的可见折纹。
5
极度
极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有2-4mm的清晰可见的V形折纹。
2.次要有效性评价指标
次要有效性评价指标建议包括除主要有效性评价观察时间点外其它时间点的皱纹严重程度的评价、研究者对全局美容效果的评价、受试者对全局美容效果的评价等。
表2提供了全局美容效果评价分级的一个示例。
表2全局美容效果分级参考量表（示例）
分级
全局美容效果
1
改善非常明显
2
改善明显
3
有一定程度改善
4
没有变化
5
比以前更糟
3.安全性评价指标
安全性评价指标建议包括副反应（如硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、结节、肉芽肿、过敏等）、不良事件、基本生命体征、注射前和注射后主要有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。
4.其他功能性评价指标
对于产品中添加药物成分或其它功能性成分的，需在临床试验中设置相应指标对其功能进行评价。
（五）临床试验持续时间
临床试验的注射后观察时间需根据产品维持有效性的时间和观察产品安全性所需的时间确定。
一般，未经交联的透明质酸钠产品观察期需不短于6个月。经交联的透明质酸钠凝胶产品观察期需不短于1年。
如果申请者所宣称的效果保持时间长于上述时间，则需观察到所宣称的效果保持时间。
如果申请者所宣称的效果保持时间短于上述时间，则超过所宣称的效果保持时间后主要进行安全性评价。
（六）试验样本量
样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。
此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。
临床方案中需明确样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议：
1.I类错误概率α值不超过双侧0.05（即单侧0.）；
2.II类错误概率β值不超过0.2（即把握度至少达到80%）；
3.若采用有效率作为主要评价指标，当试验产品与对照产品的设计相似，预期具有相似的有效性时，非劣效界值建议不低于-10%。
需要注意的是，以上样本量的计算是基于纠正鼻唇沟皱纹的目标适用范围。
若申报产品的目标适用范围超出以上范围，则需另外考虑样本量的计算。
另外，对于产品中添加药物成分或其它功能性成分的，需以相应的功能性指标计算样本量，并与以主要有效性评价指标计算的样本量进行比较，取两者之中较大的样本量以保证主要有效性评价指标和功能性指标的临床试验数据均具有统计学意义。
来源：cmde
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