厄贝沙坦治疗轻中度高血压的疗效及安全研_诊断方法

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医院心内科朱文玲中国医学科学院中国协和医院心内科摘自《北京医学》年第27卷第2期

目的：观察国产厄贝沙坦（格平）治疗轻、中度原发性高血压的疗效和安全性。方法：采用多中心、双盲、双模拟、随机、平行对照试验，以进口厄贝沙坦（安搏维）为对照药；另设格平开放试验组：①原发性高血压1、2级患者随机分为两组。格平组例，安搏维组,例，疗程8周。周4时如坐位舒张压（DBP）≧90mmHg，则加服氢氯噻嗪12.5mg/d，直至试验结束。②符合入选和排除标准的例患者另选为开放组，用药方法同格平和安博维组。结果：①双盲对照试验组治疗8周末，格平组和安搏维组（符合方案集人群分别为例和例）的DBP及收缩压（SBP）均显著降低。两组比较无显著性差异（P=0.）。两组坐位DBP降低总有效率分别为79.7%和73.6%（P=0.）。不良反应：格平组8例（7.2%）12起不良事件；安搏维组3例（2.8%）5起不良事件（多为头晕、头痛心悸、恶心），两组比较无显著性差异（P0.05）。②开放试验组例完成临床试验。治疗8周末，坐位DBP和SBP均有显著下降。DBP下降总有效率为81.98%。不良反应：22例（3.88%）发生26起不良事件，类型同对照试验组。结论：国产厄贝沙坦治疗原发性轻、中度高血压的疗效与安全性和进口厄贝沙坦相似。国产厄贝沙坦（商品名格平）是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为新型的抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）通过有效阻断AT1型受体而抑制肾素—血管紧张素系统（RAS）的升压作用，由于其不影响缓激肽系统而不产生血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂样的干咳，已成为一线降压药。年5月至年12月，我们以同类进口药品厄贝沙坦（商品名安搏维）为对照药，采用多中心、双盲、双模拟、随机、平行对照实验及另设开放实验组的方法，评价格平治疗轻、中度原发性高血压的疗效和安全性，报告如下。一、病例选择1、入选标准：①原发性高血压，坐位舒张压（DBP）95--mmHg；②年龄18--70岁，性别不限。二、研究用药1、受试药：格平，mg/片(吉林修正药业集团股份有限公司生产）。2、对照药：安搏维mg/片（杭州赛诺菲制药有限公司生产）。3、联合用药：氢氯噻嗪（HCTZ），25mg/片（天津力生制药公司生产）。4、安慰剂：与试验药和对照药的外观、色泽、气味完全一致，但无药理活性，分别为格平安慰剂和安搏维安慰剂片。三、观察方法本试验为多中心研究，分为双盲、双模拟、随机、平行对照试验组和开放试验组。1.双盲、双模拟、随机、平行对照试验组：将受试者随机分为试验组和对照组，计划每组例，共例。试验分为观察期和治疗期。清洗观察期1周，停用原降压药，服用相应的安慰剂各mg，1次/d。治疗期8周，分别服用试验药和对照药以及相应的安慰剂各mg。格平和安搏维剂量均为mg，晨起饭后口服，1次/d。服药4周后，坐位DBP90mmHg者,继续服用原剂量至试验结束；坐位DBP≧90mmHg者,加用HCTZ12.5mg，1次/d，服用至试验结束。2.开放试验组：计划例，试验分为观察期和治疗期。清洗观察期1周，停用原降压药，服用格平安慰剂mg，1次/d。治疗期8周，服用格平mg，1次/d。用药4周后加用HCTZ的方案与双盲试验组相同。就诊当日患者于就诊前不服药，做完检查后立即服药。试验期间每2周患者来院就诊1次，在服药前测量血压，心率，询问服药状况及不良事件。清洗期及治疗期结束时，分别进行血常规、尿常规、血液生化、心电图检查。四、疗效评价治疗期结束时，与观察期比较，根据血压值进行判定。标准为：显效：舒张压下降≥10mmHg，且血压降至正常或下降20mmHg，但降到正常或下降10—19mmHg；无效：未达到上述标准。显效和有效病例相加为总有效率。五、安全性评价1.评价指标：症状、体征及实验室检查结果。2.评价方法：采用描述性分析方法。归纳试验中出现的不良事件，判定与试验药物的相关性，计算不良反应的发生率。实验室检查包括血常规、血液生化检查及尿常规。列出异常和有临床意义的指标，作为不良反应统计。

本试验共有例高血压患者入选，其中双盲对照组例，开放组例。双盲对照组中ITT人群例（格平组例，安博维组例）此例纳入安全性分析；PP人群例（格平组例，安博维例）。开放组例为ITT人群，PP人群例。一、双盲对照组1.两组临床特性的比较：试验组与对照组比较，除心率两组有显著性差异外，在性别、年龄、高血压病程、入选时血压、合并冠心病、糖尿病、脑血栓性疾病、短暂性脑缺血（TIA）及脑出血方面两组比较无显著性差异，具有可比性。2.疗效分析：①有效率：格平组和安博维组患者服用治疗药物8周后，ITT分析，格平组的显效率和有效率分别为50.5%和27.0%，总有效率为77.5；安博维组的显效率和有效率分别为54.1%和17.4%，总有效率从为71.5%。两组的总有效率无显著性差异（P=0.）。PP分析，格平组的显效率和有效率分别为51.9%和27.8%，总有效率为79.7；安博维组的显效率和有效率分别为55.7%和17.9%，总有效率为73.6%，也无显著性差异（P=0.）。②降压效果：格平组和安博维组患者服用治疗药物8周后，PP分析，格平组收缩压平均下降（13.90±12.05）mmHg，舒张压平均下降（11.87±5.32）mmHg；安博维组收缩压平均下降（13.00±13.22）mmHg，舒张压平均下降（11.40±6.76）mmHg。两组之间均无显著性差异（P＞0.05）。两组患者在服药治疗2、4、6和8周后，舒张压及收缩压均比服药前有显著下降。③加用HCTZ的情况：双盲试验组PP分析，格平组和安博维组需要加用HCTZ者分别占37.0%和33.0%（P＞0.05）。单用格平和安博维的总有效率分别为80.9%和80.3%（P＞0.）。需要加用HCTZ者，格平组的总有效率（77.5%）和安博维组（60.0）比较，无显著性差异（P=0.）。3.安全性评价：格平组有1例在入选后37d发生未明原因猝死，考虑与格平无关。格平组有8例患者发生12起不良事件，包括头晕4起，心悸、出汗、口干和恶心各1起；ALT升高4例，不良事件发生率为7.2%（8/）。安博维组有3例患者发生5起不良事件,包括头晕、头痛、心悸、恶心及咽痛各1例，未发现肝功能异常，不良时间发生率为2.8%（3/）。两组间比较无显著性差异（P＞0.05）。二、开放组开放试验组患者基线时SBP为（.39±11.3）mmHg，DBP为（98.75±3.27）mmHg。治疗2、4、6周的心率与治疗前比较，均有显著减少（P均＜0.05）；治疗后2、4、6、8周SBP及DBP与治疗前比较，均有显著下降（P=0.00）。治疗8周末，作为DBP和SBP分别下降（12.99±39.22）mmHg和（12.36±12.11）mmHg。治疗8周后，格平降低作为DBP的显效率为62.70%，有效率为19.28，总有效率为81.98%。其中例单用格平，降压的显效率为70.06，有效率为12.8%,总有效率为83.4%。例（38.02）加用HCTZ后，降压的效率为49.8，有效率为29.9%总有效率为79.7%。开放试验组中，格平有22例（22/，3.88%）发生26起不良事件，包括头晕15起，头痛4起，心悸、烦躁及恶心各1起，ALT升高3例，Cr升高1例。上述不良事件经判断为不良反应。开放组的疗效及安全性总体上和随机对照研究的试验组结果相似。厄贝沙坦作为ARB的一种，首先由赛诺菲公司研制生产，经过大规模临床研究，其降压作用已经得到了广泛的肯定。根据早起的药物代动力学和血流动力学研究，厄贝沙坦有其独特支出：①口服生物利用度是ARB中最高的，切吸收不受其他食物的影响；②半衰期长；③其蛋白结合率极低，与其他药物发生互相作用的机会小；④与其他沙坦类药物不同，厄贝沙坦不需要在体内进行生物转化就可以直接发挥作用；⑤在治疗剂量范围内（—mg），存在良好的量效关系。本研究试验药物剂量的选择是根据以往的临床药物试验结果，在mm，每日1次的给药情况下，可以达到良好降压效果，不良反应较少。本项多中心、双盲、双模拟、随机、平行、开放研究的结果显示格平降压总有效率为77.5%。从降压幅度看，格平的SBP平均下降（13.90±12.05）mmHg，DBP平均下降（11.87±5.32）mmHg。不良反应发生率为7.2%，均与文献报到相似。根据最新的JNC—7和欧洲高血压治疗指南，ARB已经与ACE抑制剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂已经α1受体阻滞剂一起成为一线抗高血压药物。厄贝沙坦由于其独特的长效、稳定、不良反应少和对糖尿病肾损害的保护作用，必将在高血压的治疗中得到日益广泛的作用。

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